不育症

不育症の定義

日本産科婦人科学会では流産を以下のように定義しています。
流産とは『妊娠22週未満の胎児が母体から娩出(べんしゅつ)されること』で、妊娠12週未満であれば『早期流産』、妊娠12週以降22週未満ではれば『後期流産』といいます。また、流産を2回以上繰り返すことを『反復流産』といい、3回以上連続して流産すると『習慣流産』となります。

そして厚生労働科学研究班は、“妊娠はするけれども、流産・死産、新生児死亡などを繰り返して結果的に生児を得られない状態”のことを『不育症(ふいくしょう)』と定義しています。
ただし、生化学的妊娠(妊娠反応が陽性になっても、妊娠組織が超音波で確認される前に妊娠が終了してしまうもの)については流産回数に含まないことが一般的です。

不育症の頻度

流産は全妊娠の10~20%に起こるとされています (1、2 )。妊娠初期の流産の大半の原因が、胎児(受精卵)の染色体異常だと言われています。厚生労働省科学研究班の報告によると、流産の約80%に胎児の染色体異常があるとされています。

不育症のリスク因子

不育症はそれ自体が診断名ではなく、様々な病態を含んだ言葉です。またリスク因子があっても必ず流産するわけではないので、原因ではなくリスク因子と言います。

以下の4つが代表的なリスク因子ですが、他にも研究段階のものが多く報告されています。
1.子宮形態異常(子宮の形が通常と異なるもの)
2.内分泌異常(甲状腺などのホルモンの分泌状態が通常と異なるもの)
3.夫婦染色体異常(夫婦のどちらか、または両方の染色体の構造に異常があるもの)
4.凝固異常(血液の固まりやすさが正常と異なるもの)

厚生労働省科学研究班によると、その内訳は、子宮形態異常7.8%、甲状腺異常6.8%、夫婦いずれかの染色体異常4.6%、 凝固異常(抗リン脂質抗体陽性10.2%、第Ⅻ 因子7.2%、プロテインS 欠乏症7.4%、プロテインC 欠乏症0.2% )という結果でした。残りの65.3% はリスク因子がわからないリスク因子不明の流産でした(図1)。
(図1)不育症のリスク因子頻度
(厚生労働省研究班 Fuiku-Labo http://fuiku.jp/fuiku/ より引用)

1 子宮形態異常

不育症のリスク因子となる子宮形態異常は、先天的な(生まれつきの)ものと後天的な(生まれたあとに起こった原因による)ものとに分けられます。
先天的なものは子宮奇形があり、後天的な原因によるものとしては、粘膜下筋腫やアッシャーマン症候群(子宮の内腔(ないくう)が癒着すること)などがあります。

子宮奇形は早産、子宮内発育不全、胎位異常との関連が報告されているほか、不育症や不妊症とも関連が深いとされています。

子宮奇形は様々なタイプがありますが、その分類には、従来から用いられているAFS(American Fertility Society)による子宮奇形の分類(図2)と、2013年に欧州生殖医学会(ESHRE)と欧州婦人科内視鏡学会(ESGE)のワーキンググループが提唱した子宮奇形の分類(図3)があります(3)。

子宮奇形を持つ女性の割合は、一般女性で6.7%であるのに対し、不育症女性では16.7%と報告されており(4)、子宮奇形は不育症リスク因子であるとされています。診断には2D・3D超音波検査や子宮卵管造影、子宮鏡、MRI、ソノヒステログラフィーなどが用いられます。


(図2)AFSによる子宮奇形の分類


(図3)ESHRE/ESGEの子宮奇形の分類
ESHRE/ESGE classification of uterine anomalies (Gynecol Surg10:199-212,2013) 子宮形態に関してはU0からU5に分類され、子宮頸部および腟については下記のようにC0から4、V0からV4に分類され、多様な子宮奇形に対応できるようになりました。 C0 正常子宮頸部、C1 中隔子宮頸部、C2 重複子宮頸部、C3 片側子宮頸部、C4 子宮頸部無形成 V0 正常腟、V1 非閉塞性腟中隔(縦中隔)、V2 閉塞性腟中隔(縦中隔)、V3 閉塞性腟中隔(横中隔)and/or 処女膜閉鎖、V4 腟無形成

2 内分泌異常

代表的なものとして、甲状腺機能亢進症や低下症、糖尿病があげられます。これらの病気は流産のリスクが高くなるため、血液検査で甲状腺ホルモン・甲状腺刺激ホルモン・血糖値などを検査します。異常がみつかれば内科と連携しながら薬物治療や食事療法を行い、できるだけそれらの病気のコントロールがついてから妊娠することが望ましいです。

顕性甲状腺機能低下症(甲状腺ホルモン値が低く、甲状腺刺激ホルモン値が高いもの)の場合、薬物治療が流産や早産のリスクを減少させるという報告があり、十分なコントロールが必要です(5)。また潜在性甲状腺機能低下症(甲状腺ホルモン値は正常だが、甲状腺刺激ホルモン値が高いもの)と甲状腺自己抗体陽性(甲状腺を刺激してしまう自己抗体が血中に認められるもの)もそれぞれ独立して早期流産に関連があるとの報告もあります(6)。
また、コントロールされていない甲状腺機能亢進症は流産や早産のリスクを上昇させますが、薬物治療によってそのリスクが改善することも報告されています(7)。

3 夫婦染色体異常

妊娠12週未満の流産の80%が、受精卵に偶然発生した染色体異常が原因と言われています。一方で、夫婦のどちらかに染色体の構造異常(均衡型転座やロバートソン転座など)が認められた場合、ある一定の確率で受精卵に染色体異常が発生して流産になることがあります。
しかし、夫婦の染色体検査を行うにあたっては、検査前から充分な遺伝カウンセリングを行うことが望ましく、個人情報保護、検査をする意義、結果の伝え方についても検査前に充分に説明し、意思を確認することが必要となります。もし、染色体異常を認めた場合、夫婦のどちらかに原因を特定して伝えることが、必ずしも全ての夫婦にとっての利益につながるとは限らないからです。夫婦の染色体異常に対しては根本的な治療はなく、充分な遺伝カウンセリングに基づいた説明が必要です。
流産の確率を減少させる目的で着床前診断を行うという選択肢がありますが、現時点では着床前診断によって生児を得られる確率が上昇するという医学的根拠はなく、むしろ低下するという報告もあります(8)。
しかし本邦でも、均衡型というタイプの染色体異常を夫婦のどちらかが持っている習慣流産の女性を対象にした着床前診断が行われています。日本産科婦人科学会では平成18年に「染色体転座に起因する習慣流産(反復流産を含む)を着床前診断の審査の対象とする。」として、これまで重篤な遺伝疾患のみに限定していた着床前診断の適応を拡大し、その後、学会の倫理委員会における倫理審査を経て実施するという見解を出しています。

4 凝固異常

抗リン脂質抗体陽性、第Ⅻ因子欠乏、プロテインS欠乏、プロテインC欠乏などは、血栓の形成により流死産のリスクとなることがあります。

a 抗リン脂質抗体
抗リン脂質抗体とは、ループスアンチコアグラント・抗カルジオリピンIgG抗体・抗カルジオリピンβ2GP1抗体などの抗体の総称です。
これらのいずれか1つ以上が、12週間以上の間隔をあけて2回以上陽性の場合で、かつ血栓症または妊娠合併症(妊娠10週以降の胎児奇形のない子宮内胎児死亡、妊娠高血圧症・子癇もしくは胎盤機能不全などによる1回以上の妊娠34週未満の早産、妊娠10週未満の3回以上連続する原因不明習慣流産)のいずれか1項目以上の臨床所見が存在する場合に抗リン脂質抗体症候群と診断されます。

抗リン脂質抗体症候群は妊娠中の血栓リスクが高くなるため(9)、血栓を形成しにくくする薬物である低用量アスピリンとヘパリンの併用療法が有用とされています。2012年1月から血栓性素因(抗リン脂質抗体症候群、プロテインS欠乏症、プロテインC欠乏症、先天性アンチトロンビン欠乏症)のある患者さんにもヘパリンカルシウムの在宅自己注射が保険適応となりました。

b 第Ⅻ因子欠乏
血液凝固因子の一つで、これが欠乏すると血栓や流産を引き起こしやすいといわれています。しかし、第Ⅻ因子を完全に欠損する場合でも流産しないことがあるため、第Ⅻ因子欠乏と流産の関係についてはいまだはっきりしていません。
第Ⅻ因子が欠乏している患者さんでは第Ⅻ因子抗体に対する自己抗体の存在が報告されており(10)、これが血栓や流産を引き起こしている可能性も指摘されています(11)。

c プロテインS欠乏・プロテインC欠乏
プロテインSやプロテインCは、血液凝固を防ぐ働きがあるため、これらが欠乏すると血栓ができやすくなります。妊娠中はプロテインSの量が低下しやすいため、血栓症のリスクが高くなります。また、プロテインS欠乏は日本人に多くみられますが、不育症の患者でプロテインS欠乏症の割合は7.4%と、日本人の平均より高いとの報告があります。

実際の検査や治療の手順

不育症が疑われる患者さんに対してリスク因子を検索し、治療にあたっていきます。

1 これまでの流産の経過について詳しい問診を行います。

妊娠何週で流産の診断をされたか、妊娠が確認されたときに、卵黄(らんおう)嚢(のう)や胎(たい)芽(が)、胎児心拍は確認できたか、排出された子宮内容物の染色体検査は行ったかどうか問診されます。

2 リスク因子の検索を行います。

不育症リスク因子がないか、採血を中心として検査を進めていきます。

不育症のまとめ

・加齢と流産回数の増加は、次の妊娠成功率を減少させると言われています。
・前述の不育症のリスク因子検索を行っても50%以上の症例では原因を特定できないことがあります。
・しかしながら、リスク因子が特定できなくても、これまでの流産回数が3-4回の場合に、次の妊娠で60-70%が無治療で妊娠を継続できるとも言われています。
・不育症の患者さんは、抑うつ・不安・喪失感などを感じることが多く、精神的支援(tender(テンダー) loving(ラヴィング) care(ケア))を行うことで流産率を下げるとの報告もあり、医療者との信頼関係の構築が重要となります。

参考文献

(1) Nybo Andersen AM, et al.: Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ.320: 1708-12, 2000
(2)日本母性保護産婦人科医会研修ノート 流産・早産の管理 P4-5.1997.
(3) Gynecol Surg10: 199-212, 2013
(4)Saravelos SH, et al: Pprevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. Hum Reprod Update 14: 415-429, 2008
(5)Vissenberg R, et al: Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy; A systematic review. Hum Reprod Update 18: 360-373, 2012
(6)De Vivo A, et al: Thyroid function and women found to have early pregnancy loss. Thyroid 20: 633-637, 2010
(7)Casey BM, et al: Thyroid disease in pregnancy.Obstet Gynecol 108:1283-92, 2006
(8) 杉浦真弓. 着床前診断・出生前診断の現状. 日医雑誌. 137: 49-52, 2008
(9) 産婦人科診療ガイドライン産科編 2011. CQ004 妊婦肺血栓 / 深部静脈血栓症のハイリスク群の抽出と予後は?. PP12-15.
(10) lnomo A, et al: The antigenic binding sites of autoantibodies to factor XII in patients with recurrent pregnancy losses. Thromb Haemost 99:316-323, 2008.
(11) 杉俊隆. 抗リン脂質抗体症候群の診療. 産婦人科治療. 2011:4(648)234